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一次治療罕見(jiàn)免疫缺陷?。篣CLA團(tuán)隊(duì)糾正基因突變

來(lái)源：責(zé)編：時(shí)間：2023-08-24 20:24:31 瀏覽量：480

導(dǎo)讀CD3δ 重癥聯(lián)合免疫缺陷疾?。–D3δ SCID），是一種由 CD3D 基因突變引起的罕見(jiàn)的原發(fā)性免疫缺陷疾病，該基因突變阻止了造血干細(xì)胞正常發(fā)育 T 細(xì)胞所需的 CD3δ 蛋白的產(chǎn)生?；加?CD3δ SCID 的嬰兒由于

CD3δ 重癥聯(lián)合免疫缺陷疾病（CD3δ SCID），是一種由 CD3D 基因突變引起的罕見(jiàn)的原發(fā)性免疫缺陷疾病，該基因突變阻止了造血干細(xì)胞正常發(fā)育 T 細(xì)胞所需的 CD3δ 蛋白的產(chǎn)生。

患有 CD3δ SCID 的嬰兒由于出生后沒(méi)有 T 細(xì)胞，機(jī)體的細(xì)胞免疫和體液免疫全面受損，導(dǎo)致患兒對(duì)細(xì)菌、真菌、病毒及原蟲(chóng)普遍易感，如若得不到及時(shí)有效地診斷治療，大多數(shù)患兒可能會(huì)在兩年內(nèi)死亡。

現(xiàn)階段，骨髓移植是唯一可用的治療方法，但對(duì)于嬰幼兒而言骨髓移植過(guò)程存在較大風(fēng)險(xiǎn)。

近日，加州大學(xué)洛杉磯分校的研究團(tuán)隊(duì)通過(guò)研究表明，使用堿基編輯可以糾正 CD3δ SCID 疾病的基因突變，基于堿基編輯技術(shù)有望開(kāi)發(fā)出針對(duì)這種罕見(jiàn)遺傳病的一次性治療方法。

目前，這項(xiàng)研究已經(jīng)以“Human T cell generation is restored in CD3δ severe combined immunodeficiency through adenine base editing”（通過(guò)堿基編輯在 CD3δ 重癥聯(lián)合免疫缺陷中恢復(fù)人 T 細(xì)胞的產(chǎn)生）為題發(fā)表在 Cell 上。

一次治療罕見(jiàn)免疫缺陷病，UCLA團(tuán)隊(duì)采用堿基編輯糾正基因突變，正計(jì)劃推進(jìn)臨床

（來(lái)源：Cell）

“我們使用這種稱為‘堿基編輯’的新型基因組編輯技術(shù)可以糾正導(dǎo)致造血干細(xì)胞中 CD3δ SCID 的突變，并恢復(fù)它們產(chǎn)生 T 細(xì)胞的能力。”該論文的通訊作者、加州大學(xué)洛杉磯分校 Donald Kohn 教授表示。

Donald Kohn 是微生物學(xué)、免疫學(xué)、分子遺傳學(xué)，以及兒科學(xué)和分子醫(yī)學(xué)藥理學(xué)的杰出教授。他在伊利諾伊大學(xué)厄巴納分校獲得生物學(xué)學(xué)士學(xué)位和微生物學(xué)碩士學(xué)位，并在威斯康星大學(xué)麥迪遜分校獲得醫(yī)學(xué)博士學(xué)位，隨后他進(jìn)入威斯康星州大學(xué)醫(yī)院兒科實(shí)習(xí)和住院醫(yī)師培訓(xùn)。2009 年，他進(jìn)入加州大學(xué)洛杉磯分校，曾擔(dān)任該校人類基因和細(xì)胞治療項(xiàng)目主任、博德干細(xì)胞研究中心研究員、瓊森綜合癌癥中心研究員等。

據(jù)官網(wǎng)資料顯示，Donald Kohn 實(shí)驗(yàn)室是首個(gè)（也是唯一一個(gè)）開(kāi)展基因轉(zhuǎn)移到臍帶血 CD34+ 細(xì)胞以治療遺傳病的臨床試驗(yàn)的團(tuán)隊(duì)，也是美國(guó)首個(gè)啟動(dòng)使用骨髓干細(xì)胞進(jìn)行兒童 HIV/AIDS 基因治療臨床試驗(yàn)的團(tuán)隊(duì)。

現(xiàn)階段，他實(shí)驗(yàn)室的研究重點(diǎn)是開(kāi)發(fā)通過(guò)對(duì)造血干細(xì)胞進(jìn)行基因改造治療血細(xì)胞遺傳性疾病的新方法。

一次治療罕見(jiàn)免疫缺陷病，UCLA團(tuán)隊(duì)采用堿基編輯糾正基因突變，正計(jì)劃推進(jìn)臨床

▲圖｜加州大學(xué)洛杉磯分校 Donald Kohn 教授（來(lái)源：UCLA）

據(jù)了解，這種新型潛在療法由 Donald Kohn 和 Gay Crooks 教授實(shí)驗(yàn)室聯(lián)合開(kāi)發(fā)，他們都是加州大學(xué)洛杉磯分校 Eli & Edythe Broad 再生醫(yī)學(xué)和干細(xì)胞研究中心的成員。而在此之前，Donald Kohn 實(shí)驗(yàn)室已經(jīng)開(kāi)發(fā)出針對(duì)多種免疫系統(tǒng)缺陷的基因療法，包括其他形式的重癥聯(lián)合免疫缺陷（SCID）。隨后，他們將注意力轉(zhuǎn)向了這種 CD3δ SCID，以期患兒尋找更好的治療方法。

“在這項(xiàng)研究中，我們決定開(kāi)始嘗試堿基編輯，這是我們實(shí)驗(yàn)室以前從未嘗試過(guò)的一項(xiàng)新技術(shù)。”Donald Kohn 說(shuō)道。

眾所周知，DNA 由 4 種堿基組成，分別為腺嘌呤（A）、鳥(niǎo)嘌呤（G）、胞嘧啶（C）、胸腺嘧啶（T），這些堿基配對(duì)在一起形成 DNA 雙螺旋結(jié)構(gòu)。包括 CRISPR-Cas9 等在內(nèi)的一些基因編輯工具通過(guò)切割染色體雙鏈來(lái)改變 DNA，而堿基編輯則通過(guò)化學(xué)方式“將 DNA 一個(gè)堿基字母更改為另一個(gè)堿基字母”，比如從 A 變?yōu)?G 并且保持染色體完好無(wú)損。

因此，堿基編輯是一種非常精確的基因組編輯工具，讓研究人員能夠糾正 DNA 中的“單字母”突變。

一次治療罕見(jiàn)免疫缺陷病，UCLA團(tuán)隊(duì)采用堿基編輯糾正基因突變，正計(jì)劃推進(jìn)臨床

▲圖｜左起 Gloria Yiu 博士和 Grace McAuley 博士（來(lái)源：UCLA Broad Stem Cell Research Center）

“由于在堿基編輯領(lǐng)域的涉獵不多，起初我們面臨著巨大的挑戰(zhàn)，但我們始終在堅(jiān)持探索，目標(biāo)是將這種療法盡快地推進(jìn)到臨床階段。”該論文的共同第一作者、加州大學(xué)圣地亞哥分校醫(yī)學(xué)博士生 Grace McAuley 說(shuō)道。

后來(lái)，Grace McAuley 聯(lián)系了博德研究所的劉如謙教授。作為堿基編輯技術(shù)的發(fā)明者之一，他就如何評(píng)估該技術(shù)在這種特定用途中的安全性提出了建議。最終，Grace McAuley 發(fā)現(xiàn)了一個(gè)在糾正致病基因突變方面高效的堿基編輯器。

然而，由于這種 CD3δ SCID 疾病極為罕見(jiàn)，他們?cè)讷@取患者干細(xì)胞方面再次遇到了挑戰(zhàn)。好在加拿大阿爾伯塔兒童醫(yī)院研究所向他們提供由一名正在接受骨髓移植的 CD3δ SCID 患者捐贈(zèng)的造血干細(xì)胞，這項(xiàng)研究才得以繼續(xù)推進(jìn)。

他們通過(guò)試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，采用堿基編輯平均糾正了患者近 71% 的干細(xì)胞。隨后，Grace McAuley 與加州大學(xué)洛杉磯分校的 Gloria Yiu 博士開(kāi)展合作以測(cè)試糾正后的干細(xì)胞是否可以產(chǎn)生 T 細(xì)胞。

他們借助人工胸腺類器官進(jìn)行試驗(yàn)，這是 Gay Crooks 實(shí)驗(yàn)室開(kāi)發(fā)的一種干細(xì)胞衍生組織模型，能夠模擬人類胸腺的環(huán)境，即造血干細(xì)胞分化產(chǎn)生 T 細(xì)胞的器官。“由于人工胸腺類器官可以有效地支持成熟 T 細(xì)胞的發(fā)育，所以它是證明對(duì)患者干細(xì)胞進(jìn)行堿基編輯以糾正缺陷的理想系統(tǒng)。”Gloria Yiu 說(shuō)道。

試驗(yàn)結(jié)果顯示，當(dāng)糾正后的造血干細(xì)胞被引入人造胸腺類器官時(shí)，它們成功地產(chǎn)生了功能齊全的、成熟的 T 細(xì)胞。

隨后，他們又進(jìn)行了動(dòng)物試驗(yàn)。Grace McAuley 通過(guò)將糾正后的干細(xì)胞移植到小鼠體內(nèi)來(lái)觀察它們的壽命。結(jié)果顯示，移植四個(gè)月之后，這些糾正后的細(xì)胞仍然存在，表明堿基編輯修正造血干細(xì)胞中的突變，并且經(jīng)過(guò)糾正造血干細(xì)胞有望長(zhǎng)期存在并產(chǎn)生維持患者健康生活所需的 T 細(xì)胞。

“這個(gè)研究項(xiàng)目像是團(tuán)隊(duì)科學(xué)描繪的一幅美麗的圖畫，臨床需求和科學(xué)研究相輔相成，每個(gè)團(tuán)隊(duì)成員都在這項(xiàng)工作中發(fā)揮了至關(guān)重要的作用并取得成功。”Gay Crooks 評(píng)價(jià)道。

據(jù)了解，該研究團(tuán)隊(duì)現(xiàn)階段正在計(jì)劃開(kāi)展將這種新療法用于加拿大、墨西哥和美國(guó)患有 CD3δ SCID 嬰兒的臨床試驗(yàn)。

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